Generalidades
La dopamina es una catecolamina endógena que
influencia varias actividades celulares incluyendo comportamiento, síntesis y
liberación de hormonas, presión sanguínea y transporte intracelular de iones. [1]
El sistema dopaminérgico está implicado en el control motor, la función
endocrina, el sistema de recompensa y la cognición. Los receptores de dopamina
están ampliamente expresados en neuronas a través del cerebro y en ciertas
poblaciones de células no neuronales. [11]
Los
receptores de dopamina pertenecen a la familia de GPCRs cuyas estructuras son
caracterizadas por la presencia de 7 hélices transmembrana (TM1-TM7).
[6] Al igual que otros receptores acoplados a proteínas G,
están organizados topográficamente en 7 segmentos transmembrana relativamente
hidrofóbicos, unidos por 3 segmentos extracelulares y 3 intracelulares con un
amino terminus inicial externo y un carboxilo terminus intracelular final. El
tercer (relativamente largo) segmento intracelular y el carboxilo terminus
corto intracitoplasmático de la familia de receptores D2, se cree acoplan a
proteínas G. [10]
FIGURE 1 Schematic representation of sense strand for
the five DA receptor gene structures. Both intronic and exonic polymorphisms
mentioned in the text are given and located in relation to the ATG start codon.
Introns are shown as grey boxes and exons as diagonally shaded boxes.
FIG. 1. Dopamine
receptor structure. Structural features of D1-like receptors are
represented. D2-like receptors are characterized by a shorter
COOH-terminal tail and by a bigger 3rd intracellular loop. Residues involved in
dopamine binding are highlighted in transmembrane domains. Potential
phosphorylation sites are represented on 3rd intracellular loop (I3) and on
COOH terminus. Potential glycosylation sites are represented on NH2
terminal. E1-E3, extracellular loops; 1-7, transmembrane domains; I2-I3,
intracellular loops.
Tomado de:
http://physrev.physiology.org/content/vol78/issue1/images/large/jnp.ja09f1.jpeg
Al clonar molecularmente receptores de dopamina y basándose
en identidad de aminoácidos, especificidad farmacológica y respuestas
fisiológicas [1] se han distinguido dos grupos de receptores. La familia o clase de receptores D1,
al cual pertenecen D1 y D5, en tanto D2, D3
y D4 pertenecen a la clase de receptores D2. De estos, D1
y D2 son los más ampliamente expresados en el SNC. [3, 9]
Los de la familia de D1 estimulan la
actividad adenilato ciclasa mientras que los D2 inhiben la
producción de AMPc al acoplar a proteínas Gi/o sensibles a la toxina
de la pertussis. [1]
Tomado
de: http://www.cellscience.com/reviews6/laruelle4.jpg
Hay evidencia de que los receptores D1, D2
y D3 pueden formar homodímeros y que los receptores D2 se
sabe existen como dímeros en tejido cerebral humano. Los receptores D2
y D3 pueden interactuar entre sí para formar un heterodímero
funcional. [3]
Un
evento clave en los mecanismos de acción de los GPCRs es la estabilización de
un complejo agonista/receptor/proteína G, conocido como complejo ternario. La
asociación de agonistas al receptor, promueve la formación del complejo
ternario, en donde el intercambio GDP-GTP ocurre en la proteína G y una vez que
se ha unido el GTP, el complejo se disocia, de manera que las subunidades alfa
y beta-gamma pueden modular las actividades de las moléculas efectoras. La
estabilización relativa al receptor desocupado, debería determinar la eficacia
de la acción del agonista. [5]
Tomado de: http://www.cnsforum.com/content/pictures/imagebank/hirespng/hrl_rcpt_sys_DA_dist.png
Receptores
D1
Estudios indican que los receptores análogos a D1
juegan un papel en funciones de memoria, adicción a fármacos y enfermedades
neuropsiquiátricas. [1]
No se ha podido determinar con claridad la
localización neuroanatómica del D1a y D1b, pues no existe
un antagonista selectivo que permita hacer una diferenciación. Estudios recientes se han enfocado al uso de
anticuerpos monoclonales para la localización de los receptores, sin embargo
aún no hay pruebas contundentes en humanos. [1]
Hasta ahora, ambas subclases de receptores de
dopamina (D1 y D2) se describieron estar localizados en
el endotelio cerebromicrovascular. Los receptores D1, localizados en
músculo liso, median efectos vasodilatadores directos, en tanto la estimulación
de receptores D2, localizados presinápticamente, causan
vasodilatación indirecta, contrarrestando la actividad vasoconstrictora de las
fibras nerviosas simpáticas. [1]
Tomado
de: http://www.nature.com/npp/journal/v33/n1/images/1301544f1.jpg
Receptores
D2
La
presencia de receptores de dopamina D2 se ha demostrado en
oligodendrocitos y en astrocitos. También células que bordean los ventrículos
se ha demostrado expresan receptores de dopamina. Las células ependimales de los plexos coroideos
expresan receptores de dopamina de ambas familias, lo cual sugiere que la
dopamina modula la producción de líquido cerebroespinal. [11]
Los receptores D2 median la inhibición
dopaminérgica de síntesis de prolactina así como la secreción, proliferación de
lactotrofos y transformación, además de tener un papel importante en el control
dopaminérgico del movimiento y la
conducta. [8]
El
receptor de dopamina D2, miembro de la familia de receptores de
dopamina representa un buen modelo para los mecanismos de la activación de
Receptores Acoplados a Proteínas G.
Ciertamente, se ha demostrado que activa una amplia variedad de vías de
segundos mensajeros, incluyendo la inhibición de la adenilato ciclasa,
estimulación de la fosfolipasa C, potenciación de la liberación de ácido
araquidónico, regulación de canales de K+ y Ca2+, así
como la modulación del intercambiador de Na+/H+. La
mayoría de estas vías implica una interacción del receptor con proteínas G de la Gi /o. [2]
Este
receptor tiene la particularidad que al ser cortado a nivel de ARNm, surgen dos
isoformas del receptor denominadas D2S
(corto) y D2L (largo). El receptor D2L difiere del corto
por una inserción de 29 aminoácidos.
Ambas isoformas están ampliamente distribuidas en cerebro y muestran pequeñas
diferencias en el perfil farmacológico. Sin embargo, la presencia de ese
inserto, se sugiere le confiere al D2L selectividad por ciertas
proteínas G, lo cual implica señalizaciones y funciones distintas. [2]
Las
isoformas corta y larga del receptor D2, (D2S y D2L) se generan
por un corte alternativo a nivel del Exon VI, que codifica para 29 aminoácidos
localizados en el tercer dominio intracelular del receptor D2L. Aunque este dominio está implicado en el
acople a la proteína G, ambas isoformas tienen virtualmente una farmacología
idéntica y comparten vías de señalización equivalentes en la mayoría de los
tipos celulares. EL D2S sin
embargo, es más sensible al desacople inducido por la
PK-C e internalización inducida por agonistas, así como la especificidad
por la proteína G difiere en algunos casos. [8]
El D2L
tiene un rol preferencial como un receptor postsináptico, mientras que el D2S receptor es
mayoritariamente presináptico, localizado en cuerpos neuronales. [8]
La interacción de la dopamina con receptores D1
y D2, juega un papel importante en el funcionamiento del cerebro
humano subyaciente a la recompensa y cognición. Anormalidades en la
neurotransimisión dopaminérgica están implicadas en la etiología de varios
desórdenes neurológicos o psiquiátricos incluyendo la enfermedad de Parkinson,
esquizofrenia, Corea de Huntington, desorden de déficit atencional y abuso de
drogas. Algunas drogas de abuso como la
cocaína o anfetaminas son estimulantes dopaminérgicos. [3]
Para diversos efectos de la dopamina (conductuales,
electrofisiológicos, activar genes) se requiere una estimulación concomitante
de receptores D1 y D2, fenómeno llamado requisito de
sinergismo. Dichas acciones sinérgicas
puede resultar de interacción física (oligomerización) de dichos receptores en
la membrana plasmática de neuronas. [3]
Es
importante intentar entender las bases de la acción a nivel de receptores de
dopamina D2, ya que ligandos de este tipo se utilizan
terapéuticamente en la enfermedad de Parkinson. [5]
Se cree
que los agonistas interactúan con el receptor D2, mediante
interacciones electrostáticas entre el grupo amino catiónico y el Asp 114 (en
la región transmembrana III). También por interacciones hidrofóbicas entre el
anillo de fenilo y residuos hidrofóbicos en la región TM IV e interacciones del
tipo puente de hidrógeno entre los grupos hidroxilo del catecol y residuos de
serina en la región TM V. Una disminución en la energía libre, con estas
interacciones, se presume es suficiente para una asociación de ligando y la
activación del receptor. [5]
El
número y localización de los grupos hidroxilo en el agonista, puede ser determinante de la acción agonista. Cambios
sutiles en la estructura del agonista pueden afectar las interacciones precisas
con el receptor y en consecuencia la asociación del agonista y la activación
del receptor. [5]
Se ha demostrado que la
isoforma larga del receptor de dopamina D2 (D2L) acopla
eficientemente y de forma promiscua a los 4 subtipos de Gi/o (Gi1,
Gi2, Gi3, Go1), aunque el orden de preferencia permanece en controversia. Si bien es cierto, el receptor D2
es un blanco clave para fármacos antipsicóticos, hay un interés considerable en
la contribución del receptor D3. [7]
Tomado
de: http://www.cellscience.com/Reviews5/Anjali6.jpg
Receptor
D3
El
receptor de dopamina D3 clonado en 1990, comparte un 52 % de
homología con el receptor D2,
el cual se incrementa al 78 % si solo se consideran las regiones transmembrana
y un perfil farmacológico distinto. Comparado con los receptores D1
y D2, es mucho menos
abundante y se concentra casi exclusivamente en regiones cerebrales límbicas
como el núcleo accumbens, tubérculo olfatorio e islas de Calleja. Estas son
regiones asociadas a emociones, conducta, funciones cognitivas y mecanismos de
recompensa y están implicadas en esquizofrenia, enfermedad de Parkinson y
adicción a drogas. Es un blanco
terapéutico promisorio para el tratamiento de dichos desórdenes. Hay fuerte
investigación en el desarrollo de ligandos D3 potentes y selectivos.
[6]
El
receptor D3 fue identificado posterior a la clonación de los
subtipos D1 y D2. Desde su descubrimiento en los
90`s, ha sido blanco potencial de
fármacos antipsicóticos. Y es de
interés por su mediación en los efectos
potenciadores de drogas de abuso, así como de importancia en la enfermedad de
Parkinson. [4]
Es claro
que los receptores de dopamina D1 estimulan la adenilato ciclasa, en
tanto los receptores D2 inhibiben la actividad de dicha enzima.
Varios estudios reportan que el receptor D3 no modula la actividad
de la adenilato ciclas u otras vías clásicas de señalización intracelular como
cascadas de fosfoinositol o ácido araquidónico. [4] UN estudio reciente señala que el receptor D3 acopla
eficiente y específicamente a Go1, pero no a los otros subtipos.
[7]
Receptores
D3 clonados modulan el flujo de iones a través de canales de potasio
o calcio en varios sistemas de expresión. [4]
In addition to
coupling to adenylate cyclase and Ca2þ and Kþ channels, the D3
receptor modulates activity of protein kinase cascades
in various expression systems. [4]
Figure 3. Pharmacophore of the
dopamine D3 receptor. Ar is
the
preferred site for an aromatic ring, non-Ar for an alicyclic ring, three
hydrogen bonding (Hb)
centers and a salt bridging site (N-s).
Receptores
D4
Los
receptores de dopamina D4 pertenecen a la familia de receptores D2,
que incluye a los receptores D2 y D3. Fueron descubiertos
por el uso de técnicas de clonación de genes por Hubert Van Tol y sus colegas
en la Universidad
de Toronto en 1991. Al igual que otros
receptores acoplados a proteínas G, están organizados topográficamente en 7
segmentos transmembrana.
La
dopamina interactúa con el bolsillo de cara externa formado por los 7 segmentos
hidrofóbicos transmembrana unidos en un arreglo circular por fuerzas
electrostáticas y puentes disulfuro intermedios. El anclaje de la dopamina se
cree se ve reforzado por puentes de hidrógeno entre su nitrógeno amino
electropositivo con un residuo de cisteína en el final del segmento del carboxilo
terminal o con dos residuos de serina en
el tercer dominio citoplasmático y por su oxígeno electronegativo del catecol a
dos residuos de aspartato dentro del segundo y tercer segmentos transmembrana.
La
expresión de receptores D4 es mayor en regiones corticales y
límbicas del cerebro humano frontal, con niveles variables en cerebelo y tálamo
y cantidades sustancialmente menores en ganglios basales. [10]
Referencias
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